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主要研究方向三:心血管疾病相关通路中关键信号蛋白质的结构与功能
来源:基转所 作者:基础与转化医学研究所管理员 点击数: 发表时间:2017-11-28 19:42:34

学术带头人:曹慧玲教授

  该研究方向包括以下两个研究内容:

  (1)通过对心血管疾病相关通路中关键信号蛋白质的结构与功能研究,发现治疗心血管疾病的药物靶标;

  (2)设计合成全新结构的化合物或中药单体,发现苗头化合物,优化先导化合物的结构,评价药理作用和成药性。

  近三年,完成了本研究方向专用实验室的设计、装修、改造工作,建成10万级净化实验室2间,万级净化实验室1间,4度冷室1间。完成了700万元专用仪器设备的参数调研、招标、采购、安装、调试等工作,建成了省内一流的结构生物学与药物设计研究平台,为相关研究奠定了良好基础。目前,该平台已投入使用,运行良好。

  组建了省内一流的结构生物学与药物设计研究创新团队,现有团队成员8人,包括兼职教授1名,副教授1名,博士后1名,博士2名,硕士1名,本科实验员2名,分别具有结构生物学、药物设计、中药单体等相关研究背景,积累了丰富的经验,掌握了相关实验技能,熟悉结构生物学、药物设计、中药单体研究等相关知识、实验技能与最新研究动态,为本方向相关研究的顺利进行奠定了良好基础。团队成员具备研究所需的基因克隆、蛋白质表达、纯化、结晶、X-射线衍射分析、结构解析等结构生物学及FBDD、Protein thermal shift、ITC、Molecular docking、中药单体的提取、分离与合成等研究背景和研究经验,可熟练进行相关的实验操作,是一支年轻、团结、创新力强的研究队伍。

  采用结构生物学技术,通过深入研究上述信号通路中的重要蛋白质的结构与功能,筛选新型心血管疾病相关的药物靶标。

  结构生物学是后基因时代生命科学领域最前沿的学科之一,解析蛋白质结构,研究其功能,通过结构与功能的关系,揭示生命的奥秘,并为基于结构的药物设计提供依据。

  X-射线单晶衍射技术(X-ray diffraction, XRD),核磁共振技术(Nuclear magnetic resonance, NMR)和冷冻电镜技术(Cryo-electron microscopy, Cryo-EM)是目前蛋白质结构解析的三种常用技术。XRD作为最主流的技术,解析了蛋白质数据库(Protein data bank, PDB)中89.45%的结构。XRD主要包括四部分工作:蛋白质的准备,即蛋白质的表达与纯化;蛋白质结晶;蛋白质晶体衍射数据收集、分析以及后期的结构解析。本项目组成员已熟练掌握这些结构生物学的常规技术。

  通过前期研究,本项目组已获得靶标HSP90N的表达、纯化、结晶、结构解析的的优化条件,已熟练掌握配体与靶标复合物的结晶与晶体结构解析方法,已设计与发现多个靶向HSP90N的小分子抑制剂,已解析其复合物晶体结构,为本项目的顺利进行奠定了良好基础。

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